【2018年诺贝尔生医奖特别报导】癌症免疫疗法新突破
编辑时间:2020-06-12 作者:

一转眼,又到了一年一度诺贝尔奬在各领域狂放鞭炮的日子。今年的诺贝尔生医奖这一串大红鞭炮,炸到了两位免疫学泰斗:美国免疫学家 James Allison 和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo),为他们在癌症免疫疗法开疆闢土的贡献,合给了一顶大桂冠。

James Allison 博士和本庶佑博士这几年来在各大科学奖项上获奖无数。两人皆是 2014 年台湾唐奖生技医药奖的得主;隔年,Allison 博士又拿到了另一个极其殊荣的 Lasker Award;再隔一年,本庶佑博士也风光摘下 Kyoto Prize。而在今年十月第一个礼拜一早晨,两人又一起分得了今年的诺贝尔生医奖。 

两人获奖历历,是实至名归:他们各自在基础研究上的贡献,让我们对如何对抗癌症有了套崭新的研发角度与治疗策略。在这之前,利用免疫细胞来对抗癌症还是个极其异想天开的冷门课题;要不是 James Allison 和本庶佑博士(以及许多诺贝尔奬外的遗珠们)带头冲锋陷阵,一路挺直着腰桿让数据说话,癌症免疫学或许不会是如今这般灿烂光景呢。不过,James Allison 博士跟本庶佑博士年轻的时候到底发现了什幺厉害的东西,而能在今日让众人同口齐称讚呢?

说「当这两位泰斗还年轻时」,其实也不过是一九九几年间的事。而这些「想当年」的事,要从免疫系统里的最有战斗力之一的 T 细胞开始说起。早在 1970 年左右,科学家已经知道 T 细胞会起了杀心,是因为 T 细胞细胞表面的 TCR (T 细胞表面抗原受体),像是随身带了照妖镜一样,可以藉由扫描其他细胞表现在细胞表面的 p-MHC,辨认出其他细胞是不是心怀鬼胎。MHC 就是大名鼎鼎主要组织相容性複合体的缩写,每个人都不一样,免疫细胞靠着这些打从娘胎里自带的 MHC 标籤来确认其他细胞到底是不是自家人。MHC 分两类,但不论哪一类,都可以像小碟子一样,把细胞内蛋白质降解后的蛋白质胜肽,一小碟、一小碟的呈在细胞表面供 TCR 鉴赏,这就是 p-MHC(peptide-MHC)。而有些细胞,像是树突细胞(dendritic cells),更是其中翘楚,是专职上菜给 T 细胞检查的。可别小看这些一碟碟的 p-MHC 喔,如果细胞内的蛋白质有变异、或是有病原菌入侵,这些非善类蛋白质降解后的胜肽,就会像热菜上桌,香味四溢地立刻吸引能够「嗅出」不对劲的专一性 T 细胞。如果 T 细胞表面的 TCR 刚好碰到了能够专一结合的 p-MHC,TCR 就会传递讯息活化 T 细胞,免疫反应就会被启动了。每一个 T 细胞只表现一种 TCR,而每个 T 细胞表现的 TCR 专一性都不一样。以人类来说,据估计大概有一亿种不同的 TCRs 在人体内帮我们把关喔。

十年之后,到了 1980 年左右,大家开始发现事情没有这幺单纯。T 细胞也实在不是一头盲冲,只听 TCR 话的笨蛋。除了这第一个由 TCR 专一性主掌的绿灯,T 细胞还需要来自 co-stimulation 的第二个绿灯。而有些细胞,像专职上菜的树突细胞就能够提供这第二个讯号;有些细胞,像癌症细胞,就无法。以至于癌症细胞在 T 细胞眼里,就像是披了隐形斗篷一样,完全视若无睹。1990 年的时候,James Allison 率先发现这执掌第二个绿灯的大当家,是 CD28。不久之后,CD28 结合的受体也被其他人(Linsley博士实验室)找到了。CD28 表现在 T 细胞上,能够和树突细胞(或其他抗原呈现细胞)的 B7 蛋白质结合。Allison 实验室也证明如果让癌症细胞表现大量的 B7 蛋白质,癌症细胞的隐形斗篷就会立刻失去魔法,而能够快速的被免疫系统歼灭。

但 James Allison 可不是因此而得到诺贝尔奖,这故事还得继续说下去。又过了十年,Allison 发现要让 T 细胞起杀心这事,不是「TCR + CD28」这两个绿灯亮了又亮,就能概括的事,他开始觉得事情铁定没有这幺单纯。后来,有科学家解码了一个像是 CD28 孪生兄弟的基因,就是 CTLA-4。当时,CTLA-4 这个蛋白有什幺十八般武艺还是个未知,但光它跟 CD28 极端神似这点,就成了众所瞩目的焦点。Linsley 博士实验室发现,CTLA-4 跟 CD28 不单是长得像,喜好也很像:两个蛋白质都能够跟 B7 蛋白质结合。Linsley 博士实验室于是提议,CTLA-4 应该就是 CD28 的哥俩好,两个蛋白质的功能是看其一,知其二。

但,Allison 实验室做了实验,提出了一个很有意思的论点。CTLA-4 和 CD28 其实是两个互为抗衡的角色。T 细胞一边等着 CD28 的绿灯把一脚踩在油门上,另一脚可是老老实实地踩着 CTLA-4 这个煞车呢。因此,就算树突细胞(或是其他抗原呈现细胞)把癌细胞的变异蛋白胜肽端上了小碟子呈现到 T 细胞前,如果T 细胞表面的 CTLA-4 也启动了抑制性调控机转,树突细胞就无法让 T 细胞被活化而去杀敌癌细胞。

在那几年间,关于 CTLA-4 的争论没停过;CTLA-4 到底是效颦 CD28 的东施一枚,还是第一个被发现的 T 细胞内建煞车器呢。一直到 CTLA-4 基因剔除老鼠问世,这些争论才算尘埃落地。小老鼠如果欠缺了 CTLA-4 的基因,不出几个礼拜都夭折于自体免疫疾病。可见,CTLA-4 在 T 细胞内,扮演着抑制性调节的角色。

自此,许多人都想着 CTLA-4 在自体免疫疾病方面的应用价值。但 Allison 不一样,他想, T 细胞免疫虽然(几乎)战无不克,却老在对抗癌症上一直吃闷亏,搞不好都是因为 CTLA-4。如果有一支抗体能够结合上 CTLA-4,然后阻断 CTLA-4 所传递的抑制调节讯息,或许 T 细胞就能像矇眼的马不受惊,拼命向前冲,杀得癌症细胞片甲不留。自 1996 年开始,Allison 实验室开始发表一系列相关研究来支持他们的论点。1997 年,他们成功利用蛋白质与抗体工程技术,生产出一株可以结合上 CTLA-4、阻断 CTLA-4 的讯息传导路径的抗体,让 T 细胞不再一直踩着煞车而能够更有效率地把癌细胞歼灭。接下来的临床实验也不负众望,CTLA-4 抗体对治疗后期黑色素瘤的皮肤癌特别有效。

而 T 细胞除了 CTLA-4,还有其他的煞车扮演着抑制性调节的角色。像是由本庶佑博士所发现的 PD-1 虽然作用机制跟 CTLA-4 大大不同,但也是扮演着抑制性调节的要角。PD-1 的受体是 PD-L1,如果T 细胞表面的 PD-1 结合上了 PD-L1,T 细胞功能就会被抑制。许多癌症细胞都会大量表现 PD-L1,藉以逃避免疫细胞的追击。因此,就像利用阻断 CTLA-4 来治疗癌症同样的策略,利用抗体阻断 PD-1,T 细胞就能对癌症细胞大发威。而且,临床试验证明 PD-1 才是更有效又副作用比较小的方式呢。

James Allison 博士和本庶佑博士对癌症免疫学的贡献,是有目共睹。他们的研究成果不仅让免疫学家对 T 细胞活化机转有更全盘的认识与了解,更是引进了癌症治疗新策略。Allison 曾说,当年要把 CTLA-4 这支抗体推广到药厂与临床试验的时候,可是跑了一家又一家的药厂,却被大多数的药厂拒绝。后来,是美国大药厂 Bristol-Myers Squibb 鼎力相助而让 CTLA-4 的临床应用一举跑过了终点线。这顶桂冠认证了 James Allison 博士与本庶佑博士的眼界与思考深度,更讚荣了那个年代在这个研究课题上你一言、我一语,一个又一个的科学家。桂冠底下的遗珠太多,但一起成就的是不仅是细描了知识的美,更是让人类能更健康的可能呢。


参考资料:

诺贝尔官网
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